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前言

本期话题主要是关于进口产品注册受理时需要注意的事项，帮助初涉进口注册的同行们少踩一些坑。

早在上个世纪，礼来、拜耳、默沙东、阿斯利康、罗氏制药、等一大批全球顶尖的大型制药企业就已经进驻中国；进入2000年，中国面临入世前夕，一些外企投资政策又开始调整为入世做准备，2001年12月11日，中国正式加入WTO，外资药企也进入飞速发展期，一些中大型境外药企开始在华成立运营实体，或者成立办事处开始筹备推广事宜，像武田、参天、新基、安进等也是这时期进入。

随着大批跨国药企的入驻，中国的进口制剂开始进入了一个高速发展的道路。近几年中国医药行业迎来了蓬勃发展的大环境，国外药企和中国药企的合作越来越频繁，大量的进口制剂正在慢慢的涌入中国。而对于注册人员来讲，进口制剂有其特殊于国产制剂的考量和关注点。本期重点给大家介绍一下进口制剂注册申报受理时需要关注的重点。 本文主要关注进口制剂注册受理时不同于国产制剂的几个方面，有些共性问题请参考其他文章，在此不做过多赘述。 一

申请表

申请表可以说是所有的申请中的受理补正的重灾区，受理老师对于细节的把控相当的严，有的时候严到了令人发指的地步。 1.1 用印关于用印，可以单独拿出来说一下。（电子章如何申请，之前有很多相关文章，大家可以自行搜索） 2023年元旦以来，所有的注册申报都改为电子申报，不可谓不是CDE的一个重大的进步。冗繁的资料打印装订，严重浪费了资源和时间；记得在之前的一家国内大型企业，特地为此购置了两台非常棒的打印机，能同时两份资料双面打印，就在这么优秀的硬件基础上还要专门招一个人进行打印工作，每年的纸张消耗量惊人；还有前两年经历过一个进口制剂项目，先不说打印了几百公斤纸，但就一个NDA资料邮寄费用接近2万元。传统资料的递交方式，其资源的浪费可见一斑。 言归正传，受理时，电子章需要关注哪些？ 首先，最近被问到的比较多的就是法人签名是否可以手签（或盖法人实体印章），还是必须电子签名。在未实行之前，貌似法人电子签也是必须的；可能是由于部分境外企业不愿意注册电子章，后面CDE也就没有强制要求，现行的政策是可以使电子签也可以是手签（或盖法人实体印章）。区别就是电子签直接在药品应用系统中打印出来的申请表上签电子章即可，而手签需要将申请表打印出来，签字之后，再扫描成PDF，最后加盖电子公章；此处需要关注下，打印扫描时，尽量选择高分辨率，曾有个别同行碰到过公司的打印扫描仪不太好，有些字扫描不清晰而被要求补正的。 也有很多同事问道骑缝章，实体章需要加盖骑缝章是为了保证每张文件的真实性，电子签章本来就是对整份PDF的认可，所以不需要骑缝章了。 1.2 境外企业是否同意签字授权进口制剂的MAH、生产企业和包装企业一般都是在境外，申请表中往往是需要这几个企业的法人进行签字，有些企业愿意将签字和盖章授权给注册代理机构；但是也有些企业不愿意授权签字盖章，可能出于安全性希望自己签字，两者都可以；从目前的进口注册来看，绝大部分企业还是愿意将签字授权给注册代理机构的。 需要注意两点：①授权函上需要注明授权的范围（如授权哪些注册资料相关签字和盖章）；②MAH、生产厂和包装厂如果不是一家，需要分别授权；③授权函需要公证； 1.3 第一页法人签字（或电子章）及企业盖章第一页的签字，主要是MAH的签字，有很多不太清楚的注册伙伴们，喜欢在这里让注册代理机构签字和盖章； 1.4 MAH、生产企业和包装企业信息①分别需要MAH、生产企业和包装企业负责人签字，如果授权，由授权人签字； ②企业信息中补正最多的就是地址的问题，很多情况下，申请表的地址会和CPP、GMP证书三者之间有差异，此处一旦有不同绝对会补正；建议各位RA人员在填表时关注几个地址和名称，如有不同需要加一份Statement，加以说明； 1.5 签字日期由于启用了电子签章，申请表中的签字盖章日期就不需要填了，空着就可以，本来这一项笔者一直觉得是多余的，即使在电子提交未实施前，我们也没有写过这个日期，也都受理了。这一块儿大家就不要太多纠结了。 1.6 名称描述有些产品国内外的描述可能会不一致，尤其是已上市产品。在境外有些国家喜欢在名称后面加一些后缀，这个时候如果名称不同，也会触发补正，建议在申报资料中加一份Statement，说明两个名称是指同一药品。 1.7 思考那么问题来了。对于国外不授权签字，只能境外法人手签的情况下，国外几个企业的盖章应该怎么处理？ 在此笔者也没有碰到过这种情况，但是从签章的原理和受理的经验来看可以采用以下方法：在国外企业的盖章处加盖注册代理机构的签章，同时需要加一份Statement，说明境外企业不授权签字，因国外企业基本只有签字没有用印，所以在国外企业用印处加盖注册代理机构电子签章。 二

证明性文件

2.1 CPP关于CPP（允许药品上市销售证明文件）需要关注几个点： （1）是纸质版还是电子版？现在境外绝大部分都开始启用电子版CPP； （2）公证认证：如果是纸质原件，且符合WHO格式的要求，则无需公证认证；如果是纸质复印件需要做公证认证；电子版CPP（eCPP）可以不做公证认证； （3）eCPP的验证：eCPP虽然可以不做公证认证，但是一般都需要提供验证信息；而每个国家的eCPP都会有验证方式，但是方式可能是不一样的，有些是通过二维码验证，有些是网站验证，有些是邮件验证，资料递交时需要将相关的验证信息同时递交上去； （4）时效性，很多CPP都是有时效性的，一般2年。但是也有些国家的CPP没有时效性，资料递交的时候需要关注下。有时候NDA申报的时候快到效期了，在发补的时候会要求重新提供在效期内的CPP，以便确保在获批时，CPP仍然是有效的； （5）现在FDA已上市的药品，如果MAH不在美国，FDA不会再颁发CPP了。具体如何操作可以关注CDE2020年11月27日发文“关于允许药品上市销售证明文件（CPP）相关事宜的通知”。 2.2 GMP（1）现在境外大部分国家和地区基本不发纸质版的GMP证书，所以GMP证书都需要复印件+公证认证； （2）时效性，以欧盟为例：企业的GMP相关信息可以在Edura GMDP官网上查找并下载，然后打印公证认证，该网站会定期更新。该网站出具的GMP证书上有效期，一般是3年，由于不是及时更新，所以下载下来的GMP证书可能已经过期。这时候需要关注Edura GMDP官网的脚注，见下图： 黄色部分内容为“Due to the restrictions caused by COVID-19, the period of validity GMP and GDP certificates issued by EEA authorities is automatically extended until the end of 2023, except where clarifying remarks in the document state otherwise. Manufacturers, and importers and distributors must continue to comply with GMP/GDP and all other legal obligations.”。翻译为“由于新冠肺炎造成的影响，欧洲经济区当局颁发的GMP和GDP证书的有效期自动延长至2023年底，除非文件中另有说明。制造商、进口商和分销商必须继续遵守GMP/GDP和所有其他法律义务。” 所以很多企业的GMP即使过期了，也可以打印之后公证认证，并附上上面的截图和翻译，受理办那边也是认可的。 （3）有些CPP里面含有GMP信息，也可以不递交GMP证书，但需要说明CPP中已经有GMP相关信息。 2.3 商标如果注册申请涉及到商标，需要提供商标信息及证明性文件；主要有以下几点需要注意： （1）简要说明境内商标是什么； （2）提供商标注册证； （3）如果商标是MAH申请的，需要关注商标注册证上的信息（如申请企业名称、地址等）是否和申报资料中MAH信息一致，如果不一致需要提供相关说明；（例如：获得商标注册证之后，MAH的地址发生了变更，这时候商标注册证的地址和MAH的地址不一致，需要加以说明）。 （4）如果该商标不是境外MAH申请的，还需要授权境外MAH使用，并提供授权书； （5）需要特别指出，如果进口制剂本地化生产，按照现在的要求，是不允许使用商标的。 三

技术资料

技术资料不做过多赘述，一般不会因为这个引起补正；但是作为注册人员，在平时资料的审核过程中，可以特别关注以下几点： 药学：（1）需要提供进口到中国的产品和境外上市的异同，如：原辅料的来源和控制，处方和生产工艺，生产场地和生产线，质量标准，包装/贮藏条件和效期等；应列出差异并说明原因；基本碰到的所有进口制剂都会涉及到这个问题。即使不提交，发补的时候肯定会要求补充递交； （2）关于生产线要特别强调，境外生产可能有很多生产线，曾经碰到过一个产品有8个生产线。但是进口到国内就只有1条或2条生产线。要明确，国内临床试验、工艺验证、注册检验用样品和拟进口到中国的产品，原则上采用相同的生产车间和生产线。如果国内药品的生产线和资料里临床样品、工艺验证或检验药品的产线不一致，大概率要Over了； （3）关于注册检验，需要关注分析方法中的对照品、色谱柱和试剂等是否容易采购；同时需要确认国内的试剂和国外的试剂是否有等同的效果。2年前经历过一个进口产品，在准备药检样品时发现有个试剂国内无货源，需要进口，但是进口至少需要半年，后来该产品因为该试剂的问题延误了近半年时间。希望注册的同事在注册申报前，提醒技术部门同事需要关注此事，如有同款“雷”，可以提前安排，以免影响后面注册的时限。 （4）关注原料药起始物料的选择是否合理，这一块中国和境外的把控尺度是不一样的。有些境外已经批准的产品原料药的起始物料比较复杂的话，CDE可能会要求前延； （5）关注药品的质量标准，根据中国药典以及相关法规的要求，判断产品的标准是否满足当局的要求，这一块想要补充资料还是比较麻烦的。尽量将不利因素在早期就解决掉，以免发补的时候束手无策，导致发补时间大大延长，推迟了获批时间。 非临床：非临床没有太多特殊性，和一般药品要求基本一致； 临床：需要考虑是否有中国人数据，如果没有，还是考虑要做临床试验的。 四

总结

总体来讲，进口制剂的受理关注点更多还是在模块一证明性文件和申请表的填写，在药学研究这一块也和国内有着部分差异。以上总结也是根据自己的经验以及和同行们的讨论中总结而得，供大家参考。请大家批评指正。 注册圈

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